Древнее лекарственное растение розмарин содержит высокоэффективную изоформу.

Dec 20, 2023

Биология связи, том 6, Номер статьи: 644 (2023) Цитировать эту статью

1054 доступа

15 Альтметрика

Подробности о метриках

Потенциал-управляемые калиевые (Kv) каналы подсемейства KCNQ играют важную роль в нервной системе, сердце, мышцах и эпителии. Различные гетеромерные комплексы KCNQ, вероятно, выполняют разные функции в мозге, но небольшие молекулы, специфичные для подтипа гетеромеров, для исследований или терапии отсутствуют. Розмарин (Salvia rosmarinus) — вечнозеленое растение, которое на протяжении тысячелетий использовалось в медицине при неврологических и других расстройствах. Здесь мы сообщаем, что экстракт розмарина является высокоэффективным открывателем гетеромерных каналов KCNQ3/5 со слабым воздействием на KCNQ2/3. С помощью функционального скрининга мы обнаружили, что карнозовая кислота, фенольный дитерпен из розмарина, является мощным, высокоэффективным, устойчивым к истощению PIP2 открывателем KCNQ3 с меньшим воздействием на KCNQ5 и никаким на KCNQ1 или KCNQ2. Карнозиновая кислота также обладает высокой селективностью в отношении KCNQ3/5 по сравнению с гетеромерами KCNQ2/3. Медицинская химия, стыковка in silico и мутагенез показывают, что ионная связь карбоксилата-гуанидиния с линкером S4-5 аргинином лежит в основе способности карнозиновой кислоты открывать KCNQ3, влияние которой на KCNQ3/5 предполагает уникальный терапевтический потенциал и молекулярную основу для древних нейротерапевтическое применение розмарина.

Потенциал-управляемые калиевые (Kv) каналы обеспечивают канал для быстрой диффузии ионов K+ через плазматическую мембрану в строго регулируемом процессе, необходимом для клеточной возбудимости и своевременной реполяризации клеточной мембраны. Kv-каналы подсемейства KCNQ (Kv7) чрезвычайно разнообразны по функциям, которым они служат, тканям, в которых они экспрессируются, и физиологическим процессам, которым они способствуют1. Такая универсальность в значительной степени объясняется способностью порообразующих α-субъединиц KCNQ гетеромультимеризоваться как друг с другом, так и с регуляторными субъединицами – особенно с субъединицами однопроходного трансмембранного KCNE. Образование комплексов с субъединицами KCNE особенно важно для KCNQ1, который может образовывать комплексы с каждой из пяти изоформ KCNE (1–5) с совершенно разными характеристиками, что обеспечивает участие в различных тканях, включая сердце, щитовидную железу, поджелудочную железу, внутреннее ухо, желудочно-кишечный тракт. и сосудистое сплетение2. Для KCNQ2–5 большая часть разнообразия возникает в результате внутриподсемейной гетеромеризации3,4,5, хотя каналы KCNQ4/5 образуют комплексы с KCNE4 в сосудистой сети, например6,7.

В центральной нервной системе основными субъединицами KCNQ являются KCNQ2, 3 и 5, причем считается, что KCNQ4 имеет более ограниченный профиль экспрессии в слуховых нейронах (и волосковых клетках внутреннего уха). Гетеромеры KCNQ2/3 считаются доминирующим типом нейронных каналов KCNQ и наиболее важными для генерации нейронального M-тока (тока, ингибируемого мускариновыми рецепторами), который необходим для контроля возбудимости нейронов. Действительно, каналы KCNQ2/3 действуют как нейронные привратники, расположенные в начальном сегменте аксона и контролирующие распространение потенциалов действия или нет. Снижение активности KCNQ2 или KCNQ3 в результате мутаций с потерей функции у людей, нокаута у мышей или фармакологического ингибирования приводит к гипервозбудимости нейронов и расстройствам, включая судороги и задержку развития. Каналы KCNQ3/5 также могут встречаться в ЦНС, а комплексы KCNQ2/5 и KCNQ2/3/5 были недавно обнаружены с помощью методов белковой химии3,4,5.

Варианты гена потери функции KCNQ2 тесно связаны с неонатальной эпилептической энцефалопатией, но мутации потери функции KCNQ3 и KCNQ5 и мутации приобретения функции в каждом из трех также связаны с эпилепсией различной степени. тяжести и задержки развития8,9,10.

Понимание роли нейрональных изоформ KCNQ в неврологической физиологии и заболеваниях является сложной задачей, учитывая комбинаторную сложность различных возможных гетеромерных комплексов KCNQ в ЦНС, их дифференциальную пространственную и временную экспрессию, потенциально динамическую природу их экспрессии и возможность существования как гомомерных, так и гетеромерных комплексов KCNQ. Выражаемые каналы KCNQ4. Специфические малые молекулы, способные различать разные гетеромеры KCNQ в мозге, для исследовательских и/или терапевтических целей отсутствуют и весьма оправданы. Мы изучаем потенциал растений как химических фабрик по производству селективных модуляторов ионных каналов, часто руководствуясь традиционным использованием растительных народных лекарств11,12,13,14,15,16. Здесь мы сообщаем, что розмарин (Salvia rosmarinus), используемый в традиционной медицине на протяжении тысячелетий, особенно при неврологических расстройствах и для улучшения памяти, является эффективным активатором нейронных каналов KCNQ с уникальной гетеромерной селективностью, для которой мы объясняем молекулярную механику и химическую основу.